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Categoria: Fármacos

  • History and Use of Phytotherapy: A Current View

    History and Use of Phytotherapy: A Current View

    The word phytotherapy comes from the Greek terms “therapeia” (treatment) and “phyton” (vegetable), meaning treatment with plants. First of all, this term was created to describe the study of plant materials and their use in treating diseases. There are records of the use of the treatment since 2,800 BC, such as the book of references and herbal formulas by author Nei Jing, making it one of the oldest therapeutic alternatives still in use.

    Despite the advancement and popularity of synthetic medicines, herbal medicine remains widely used. This persistent use is due, in part, to popular knowledge (ethnobotany), which includes the preparation of teas, among other traditional methods. Furthermore, pharmaceutical industries also explore plant wealth in search of new drugs (ethnopharmacology). An example of this are Passiflora incarnata extracts, developed specifically as herbal medicines.

    Phytotherapy in the Present Day

    Nowadays, people use herbal medicine both as a single treatment and as a complement to therapeutic regimens that involve multiple medications. When people consume herbal medicines responsibly, they generally do not pose significant risks of adverse effects. However, it is essential that people consult a healthcare professional specializing in herbal medicine for guidance on the use of these products and possible interactions with food or other medications. Therefore, it is important to understand that the idea that “natural is not harmful” is a dangerous myth.

    In 2022, ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária – National Health Surveillance Agency) published a comprehensive guide on the use of herbal medicines and medicinal plants, with the aim of educating the public about plant therapy safely. Furthermore, the booklet, entitled “Guidelines on the Use of Herbal Medicines and Medicinal Plants”, is available on the agency’s website.

     

    For more information, see:

    • Universidade Federal de Juiz de Fora. Programa de Plantas Medicinais e Terapias Não-convencionais. 2010. Disponível em: UFJF – Fitoterapia.
    • RevistaEA. Fitoterapia, a história das plantas na medicina. 2018. Disponível em: RevistaEA – Fitoterapia.
  • Synthetic Medicines and Biopharmaceuticals: Understand the Differences

    Synthetic Medicines and Biopharmaceuticals: Understand the Differences

    In the current medical scenario, where innovation is constant, it is essential to understand the distinctions between synthetic medicines and biopharmaceuticals.

    Specialized industries produce synthetic drug molecules, following strict quality controls stipulated by health agencies such as ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária – National Health Surveillance Agency) and the FDA (Food and Drug Administration). Furthermore, these medicines generally have a small molecular weight, low complexity and little atomic differentiation, which simplifies the obtaining of their active ingredients compared to biopharmaceuticals. The most common route of administration for these medications is oral, due to their easy acceptance, better distribution logistics and good stability of the active ingredients.

    On the other hand, biopharmaceuticals derive from biological sources such as bacteria, fungi and plants. Specialized laboratories produce these compounds to generate specific substances, which are subsequently purified and stabilized. Examples of these biopharmaceuticals include hormones, enzymes, monoclonal antibodies, and vaccines. These products are complex and have a high molecular weight, which makes their production through chemical reactions extremely difficult and costly.

    Comparison between Synthetic Medicines and Biopharmaceuticals

    Therefore, although they differ in production methods and obtaining techniques, it cannot be said that one type is better than the other due to its degree of naturalness. Often, both types of medications can be used simultaneously, depending on the complexity of the disease being treated. Furthermore, strict approval standards ensure that pharmaceutical industries produce both types of medicines with high quality and safety for consumers.

     

    For more information, see:

    • Paulo Schueler. Biofármacos e medicamentos sintéticos – entenda as diferenças. 2020. Disponível em: Biofármacos vs. Medicamentos Sintéticos.
    • FAPESP. Foco nos biofármacos. 2016. Disponível em: FAPESP – Biofármacos.
  • What are pharmaceuticals?

    What are pharmaceuticals?

    The Ministry of Health defines a pharmaceuticals as a chemical substance that constitutes the active ingredient of a medicine. In general, the body itself synthesizes hormones, examples of drugs administered to address deficiencies, such as insulin, an anabolic hormone. On the other hand, laboratories synthesize most of the drugs available on the market externally, which are administered as foreign substances, known as xenobiotics.

    Development of Xenobiotic Pharmaceuticals

    The development of a xenobiotic molecule capable of becoming a drug is a complex process. Firstly, the molecule must have a specific mass, electrical charge, shape and molecular formula to interact with a given protein or gene. The size of the molecule influences the route of administration; Drugs with high molecular weight (> 900) face difficulties in crossing cell membranes and generally require direct administration at the site of action.

    In addition to size, the shape of the molecule plays a crucial role. It is essential that there is ideal complementarity between the drug structure and the active site of the target protein or gene. Drugs can be presented in solid, liquid or gaseous states, and the physical state influences the choice of the most appropriate route of administration.

    Pharmacokinetics and Rational Planning

    Pharmacokinetics and rational planning are fundamental in this process. A pharmacological molecule must follow a path through the body until it reaches the site of action, undergoing as few changes as possible to maintain its specific capacity to activate the target site. This process involves extensive pharmacokinetic studies to determine the administration, distribution, metabolism and excretion of the molecules.

    Therefore, given the complexity involved, rational drug planning emerged, which rationalizes the design of pharmacological molecules using information about the molecular structure and target of action. Currently, this process is aided by computational algorithms that speed up the analysis of thousands of data quickly and economically, thus facilitating the creation of new medicines.

     

    For more information, see:

    • KATZUNG, Bertram; TREVOR, Anthony. Farmacologia básica e clínica. São Paulo: ArtMed, 2017.
  • As Nitrosaminas e a Indústria Farmacêutica

    As Nitrosaminas e a Indústria Farmacêutica

    As Nitrosaminas e Suas Implicações

    As nitrosaminas são substâncias que suscitam preocupação devido à sua potencial toxicidade, formadas pela ligação entre um grupo nitroso (-N=O) e um grupo amina funcional (>N-). São encontradas em diversos produtos, como alimentos e água.

    Histórico e Pesquisas

    Desde a década de 1950, quando Magee & Barnes descobriram que ratos desenvolviam tumores no fígado ao consumirem ração contaminada com N-nitrosodimetilamina (NDMA), cientistas têm investigado ativamente a toxicidade das nitrosaminas. Desde então, identificamos a presença dessas substâncias em vários produtos, especialmente em alimentos tratados com nitrito de sódio, utilizado como corante, aromatizante e conservante.

    Preocupações Recentes em Medicamentos

    Em 2018, a preocupação com nitrosaminas expandiu-se para a produção de medicamentos. À princípio, fabricantes de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFA’s), como os antagonistas dos receptores de angiotensina II conhecidos como “Sartanas”, alertaram sobre a possível presença dessas substâncias em seus produtos. Eventualmente, esse fato levou as agências reguladoras ao redor do mundo, incluindo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil, a intensificar a fiscalização para manter os níveis de nitrosaminas em medicamentos abaixo dos limites aceitáveis. Por fim, no Brasil, essas medidas resultaram em mais de 30 ações sanitárias, incluindo interdições, suspensões e recolhimentos.

    Ampliação da Vigilância para Outros Medicamentos

    A preocupação com nitrosaminas não se limitou apenas aos “Sartanas”; em 2019, esses compostos foram encontrados em medicamentos como ranitidina e metformina. Além disso, verificou-se que essas substâncias podem se formar a partir de embalagens contendo nitrocelulose.

    Importância dos Estudos In Silico

    Portanto, é crucial manter vigilância constante sobre medicamentos e seus produtos de degradação, pois o potencial risco das nitrosaminas é elevado. Contudo, estudos in silico, que utilizam simulações computacionais para prever a presença dessas substâncias, emergem como uma ferramenta promissora para mitigar esse risco durante a produção de IFA’s. Em suma, essas simulações representam um avanço significativo na segurança farmacêutica.

     

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  • Medicamentos Brasileiros: História e Desenvolvimento

    Medicamentos Brasileiros: História e Desenvolvimento

    Um dos primeiros medicamentos brasileiros é a Tríaga Brasílica e teve sua origem no período colonial. Trata-se de uma receita baseada em plantas, animais e outras substâncias, como minerais e óleos, classificada como “panaceia” por sua capacidade de tratar diversas doenças. Inegavelmente, trata-se de uma adaptação da tríaga magna europeia, registrada pelos Jesuítas no século XVIII .

    Avanços Científicos no Século XX

    Em 1949, o farmacologista Sérgio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP), fez uma descoberta significativa ao estudar o veneno da jararaca. Dessa maneira, ele identificou um inibidor da enzima conversora de angiotensina I, o qual se tornaria o princípio ativo do medicamento Captopril, cuja patente é detida pela Bristol-Myers Squibb.

    Desenvolvimento de Medicamentos Brasileiros para Doenças Negligenciadas

    Contudo, embora o Brasil sofra com a prevalência de doenças negligenciadas e o baixo investimento em desenvolvimento de medicamentos, houve avanços notáveis. Um exemplo é o ASMQ, um medicamento antimalárico desenvolvido pelo Instituto Farmanguinhos da Fiocruz, em parceria com a organização DNDi e produzido pela Cipla. Ainda que registrado no Brasil em 2008, o ASMQ é reconhecido mundialmente e certificado por diversas entidades reguladoras, incluindo a OMS, FDA dos EUA e MHRA do Reino Unido.

    Inovações Recentes e Colaborações

    Outro destaque é o Vonau flash, desenvolvido pelo professor e farmacêutico Humberto Gomes Ferraz, com apoio da Farmacêutica Biolab, a qual detém parte da patente e os direitos exclusivos de comercialização. Em suma, este medicamento foi uma inovação da ondansetrona, tornando-se mais acessível e, até 2019, o Vonau flash era responsável por 90% dos royalties recebidos pela USP .

    A trajetória do desenvolvimento de medicamentos no Brasil revela uma necessidade constante de investimento de empresas privadas, frequentemente estrangeiras, para custear o processo de criação e fabricação. Em síntese, se destaca a ausência de um medicamento completamente desenvolvido no país, desde a descoberta até a produção e comercialização.

    Desafios no Financiamento e Produção, além da necessidade de investimento

    Em uma entrevista à Sociedade Brasileira Para o Progresso da Ciência (SBPC) em 2019, Dr. Gláucius Oliva, professor da USP e ex-presidente do CNPq, afirmou que o Brasil evoluiu no mercado farmacêutico, mas ainda depende de ativos e insumos importados. Ele destacou a necessidade de apoio financeiro, exemplificando que uma única empresa pode investir até 20 bilhões em P&D, enquanto o Brasil investiu apenas 330 milhões no financiamento de bolsas do CNPq em 2019 sendo que o orçamento total do Ministério da Ciência e Tecnologia foi de R$ 2,9 bilhões .

    Portanto, é evidente que o Brasil possui um grande potencial na ciência e no desenvolvimento de medicamentos, mas enfrenta desafios significativos devido ao baixo investimento. Antes de tudo, para impulsionar a indústria farmacêutica brasileira, é essencial aumentar os investimentos na pesquisa e promover parcerias entre instituições públicas e empresas privadas.

     

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  • Os desafios da química computacional na indústria

    Os desafios da química computacional na indústria

    A química computacional tem ganhado destaque na indústria devido ao avanço tecnológico e ao incentivo ao uso de métodos alternativos, substituindo o uso de animais. Apesar de ser uma inovação presente há mais de 50 anos, a aceitação pelas agências regulatórias ainda é lenta, especialmente no Brasil.

    Fatores que Contribuem para o Desenvolvimento Lento:

    1. Alto Custo Computacional: A realização de cálculos complexos, como a Dinâmica Molecular, requer um processamento de dados intensivo. Isso implica, consequentemente, na necessidade de infraestrutura computacional avançada, o que eleva os custos.
    2. Necessidade de Validação e Comprovação de Equivalência: Métodos computacionais precisam ser validados para garantir que são substitutos ou complementares aos métodos experimentais in vitro e in vivo. Assim, isso exige estudos comparativos detalhados e robustos.
    3. Resistência das Agências Reguladoras Brasileiras: O tradicionalismo na indústria farmacêutica brasileira contribui para a resistência em adotar novos métodos. Além disso, as agências reguladoras oferecem poucos incentivos para o estabelecimento da química computacional como alternativa.
    4. Adequação aos Requisitos da RENAMA: A Rede Nacional de Métodos Alternativos (RENAMA) é responsável pela oficialização de métodos alternativos. Portanto, adaptar-se aos seus requisitos processuais pode ser um desafio para a implementação de novos métodos computacionais.

    Perspectivas Futuras:

    Apesar dessas barreiras, há sinais de mudança positiva no cenário brasileiro. Especialmente com iniciativas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), espera-se, portanto, que a química computacional seja cada vez mais empregada na indústria. Isso contribuirá significativamente, assim, para a redução do uso de animais em áreas como o desenvolvimento de medicamentos e defensivos agrícolas.

    Importância e Aplicações da Química Computacional

    A química computacional oferece várias vantagens:

    • Redução de Custos e Tempo: Simulações computacionais podem reduzir significativamente os custos e o tempo de desenvolvimento de novos compostos, comparados aos métodos experimentais tradicionais.
    • Precisão e Eficiência: Métodos como Dinâmica Molecular e Ab initio composite methodologies permitem uma compreensão detalhada dos mecanismos moleculares, ajudando no design racional de fármacos.
    • Alternativa Ética: Reduzir o uso de animais em pesquisa é uma demanda ética crescente, e a química computacional oferece uma solução viável para atender a essa necessidade.

    Conclusão

    O uso da química computacional na indústria farmacêutica brasileira ainda enfrenta desafios significativos, como o alto custo computacional e a resistência regulatória. No entanto, com o avanço da tecnologia e o aumento da aceitação por parte das agências reguladoras, a expectativa é de que esses métodos se tornem mais prevalentes. Isso não só impulsionará a inovação científica no Brasil, mas também promoverá práticas mais éticas e sustentáveis no desenvolvimento de novos produtos.

     

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  • Qualificação de Impurezas e Produtos de Degradação

    Qualificação de Impurezas e Produtos de Degradação

    A qualificação de impurezas e produtos de degradação é um processo crucial para assegurar a segurança biológica dos medicamentos consumidos. Para tanto, esse processo utiliza ferramentas científicas e dados técnicos, a fim de validar que o risco à saúde relacionado ao uso de uma substância específica é insignificante.

    Importância da Qualificação

    A importância dessa qualificação está no fato de que todos os medicamentos contêm impurezas e produtos de degradação. No entanto, somente aqueles que ultrapassam os limites estabelecidos pela Anvisa, com base na dose máxima diária, requerem uma avaliação de segurança. Essa avaliação é essencial para assegurar a segurança dos medicamentos para uso humano.

    Avaliação da Mutagenicidade

    Para avaliar a mutagenicidade das impurezas, são utilizados dois métodos complementares de predição (Q)SAR. O método baseado em regras (expert rule-based) emprega um conjunto predefinido de regras para prever o potencial mutagênico das impurezas. Por outro lado, o método baseado em estatística utiliza dados estatísticos para realizar previsões sobre a mutagenicidade.

    Ambos os métodos devem seguir os princípios de validação da OECD (Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico). Se nenhum dos métodos apresentar alertas estruturais, classificamos a impureza como não mutagênica (Classe 5 de mutagenicidade), eliminando assim a necessidade de testes adicionais.

    Portanto, este processo não apenas garante a conformidade regulatória, mas também fortalece a confiança dos consumidores nos produtos farmacêuticos. A Anvisa estabelece diretrizes rigorosas para qualificar impurezas e produtos de degradação, garantindo que os medicamentos no mercado brasileiro alcancem os mais altos padrões de segurança e qualidade.

     

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  • Desenvolvimento de Medicamentos: O Papel das Técnicas In Silico

    Desenvolvimento de Medicamentos: O Papel das Técnicas In Silico

    O desenvolvimento de medicamentos percorre diversas etapas, desde os estudos pré-clínicos até os estudos clínicos. Na fase in silico, concentra-se no início das pesquisas pré-clínicas, antes dos testes com animais, com o objetivo de reduzir custos e minimizar o uso de animais em laboratório. Ademais, com o avanço das técnicas computacionais, surge uma significativa possibilidade de economia, pois moléculas bioativas são identificadas através de algoritmos.

    Exemplos de Sucesso no Desenvolvimento de Medicamentos com Metodologias In Silico

    Metodologias in silico têm alcançado resultados positivos. Por exemplo, a descoberta do medicamento oseltamivir (Tamiflu®) foi possível através do design racional de moléculas análogas ao ácido siálico – estrutura que se liga à proteína neuraminidase do vírus influenza. Dessa maneira, os cientistas desenvolveram um inibidor potente da neuraminidase carbocíclica, que impede o ciclo viral completo do vírus influenza no organismo humano e resultou na redução do tempo de infecção, da virulência e da transmissão viral.

    Além disso, outro exemplo notável é o fármaco alisquireno (Tekturna®), um potente anti-hipertensivo que inibe a renina, reduzindo drasticamente a produção de angiotensina e prevenindo a vasoconstrição. De fato, o alisquireno contribui significativamente para reduzir a hipertensão arterial, diminuindo os riscos de doenças cardiovasculares e controlando a pressão arterial em pessoas com hipertensão crônica.

    Importância e Aplicação das Metodologias In Silico

    Diversos outros fármacos exemplificam o sucesso das metodologias in silico. Portanto, essas técnicas são fundamentais na descoberta e desenvolvimento de produtos farmacêuticos que chegam ao mercado. Grandes indústrias farmacêuticas, como a Novartis, possuem setores dedicados ao desenvolvimento in silico de fármacos, o que sustenta a confiança nessas metodologias.

     

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  • Controle de Qualidade no Setor Farmacêutico

    Controle de Qualidade no Setor Farmacêutico

    Agências rigorosamente controlam o setor farmacêutico global, estabelecendo e fiscalizando diretrizes para garantir a segurança e qualidade dos produtos, tanto os comercializados quanto os em processo de aprovação. Além disso, essas agências desempenham um papel crucial na supervisão contínua das práticas de fabricação, assegurando, dessa forma, que os padrões sejam mantidos em todas as etapas do ciclo de vida do produto.

    Normas da ANVISA e Farmacopeia Brasileira

    No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), criada pela Lei nº 9.782 de 26 de janeiro de 1999, é responsável por estabelecer normas por meio de resoluções da diretoria colegiada (RDCs), guias informativos, notas técnicas e outros documentos oficiais. Além disso, a ANVISA também elabora a farmacopeia brasileira, um compêndio que descreve métodos de produção de produtos farmacêuticos. Consequentemente, esta farmacopeia assegura maior segurança na produção industrial, especialmente na prevenção da formação e armazenamento de impurezas que podem surgir durante o processo farmacotécnico ou de estocagem.

    Tipos de Impurezas e Controle de Qualidade

    Substâncias indesejáveis encontradas no insumo farmacêutico ou no produto acabado, que não são o princípio ativo ou seus excipientes, são impurezas. Classificamos essas impurezas como:

    • Orgânicas e Inorgânicas: Originadas durante a fabricação ou estocagem.
    • Solventes Residuais: Permanecem após processos de síntese.

    Importância das Diretrizes e RDC Nº 658/2022

    Devido ao alto risco à saúde que essas impurezas representam, as agências de vigilância sanitária exigem que as indústrias farmacêuticas mantenham setores especializados em controle de qualidade, emitindo laudos técnicos para facilitar a fiscalização. No Brasil, esses setores devem seguir a RDC Nº 658/2022, que estabelece diretrizes gerais de boas práticas de fabricação de medicamentos. Além disso, existem também normas específicas para o controle de qualidade conforme o tipo de medicamento ou produto.

    Procedimento de Degradação Forçada

    Um exemplo de procedimento realizado pelos setores de controle de qualidade é a degradação forçada. Neste método, o produto é submetido a condições de estresse como luz, temperatura, umidade, calor e acidificação para identificar as condições em que começa a degradar-se e liberar metabólitos potencialmente prejudiciais. Além disso, este método fornece informações valiosas sobre como o produto deve ser armazenado e orienta as indústrias na melhoria das rotas de fabricação. Ademais, a ANVISA regulamenta esses procedimentos por meio da RDC Nº 53/2015.

     

    Para maiores informações, consulte:

     

  • Desenvolvimento de Medicamentos: A Etapa Pré-Clínica

    Desenvolvimento de Medicamentos: A Etapa Pré-Clínica

    Os pesquisadores começam o desenvolvimento de um novo medicamento com a formulação de uma hipótese sobre um novo mecanismo de ação ou uma molécula que pode interagir eficientemente com um alvo terapêutico específico. Além disso, eles exploram várias abordagens para encontrar novas moléculas com potencial farmacológico. Isso inclui a pesquisa em extratos vegetais ou animais e a modificação estrutural de princípios ativos já existentes.

    Etapa Inicial: Seleção de Moléculas

    Na fase inicial, os pesquisadores realizam uma escolha criteriosa de moléculas. Portanto, eles precisam selecionar ou construir diversas moléculas para aumentar as chances de sucesso. Nesse contexto, os métodos in silico (simulações computacionais) desempenham um papel crucial. Adicionalmente, esses métodos permitem a aplicação de filtros rigorosos que, por exemplo, limitam a massa molecular dos protótipos, ajudando assim a eliminar moléculas com baixa probabilidade de sucesso.

    Ferramentas In Silico

    Duas ferramentas in silico amplamente utilizadas são:

    1. Ancoragem Molecular (Molecular Docking): Prediz quais moléculas têm maior probabilidade de interagir com uma proteína específica que modula a fisiopatologia de uma doença.
    2. Dinâmica Molecular (Molecular Dynamics): Prediz a melhor conformação de interação entre moléculas de estudo e a proteína alvo ao longo do tempo.

    A escolha do alvo farmacológico (proteína, DNA, glicoproteína, etc.) é fundamental para o sucesso do estudo.

    Testes In Vitro e In Vivo

    As equipes encaminham as moléculas promissoras preditas teoricamente para testes in vitro ou in vivo. Caso esses testes revelem ineficácia ou alta toxicidade, os pesquisadores iniciam um novo processo para identificar e corrigir problemas. Em seguida, eles conduzem estudos de otimização molecular nas moléculas com melhores resultados, modificando grupos funcionais para criar compostos com menor toxicidade e maior afinidade pelo alvo farmacológico. Além disso, essa otimização pode ser realizada in silico, evitando assim custos adicionais com testes in vitro e in vivo.

    Testes Clínicos

    A molécula otimizada avança para testes clínicos em humanos, seguindo normas éticas rigorosas. Os testes clínicos passam pelas fases 1 a 4, sendo que a fase entre 1 e 3 é a mais crítica. Portanto, é nesse estágio onde a molécula tem maior probabilidade de falhar, mesmo após estudos pré-clínicos rigorosos. Assim sendo, devido à complexidade e heterogeneidade do sistema humano, torna-se essencial realizar meticulosamente os estudos pré-clínicos para aumentar as chances de sucesso na fase clínica.

     

    Para maiores informações, consulte:

    • Universidade Federal do Rio Grande do Sul. “Como são desenvolvidos os medicamentos?” Disponível em: ufrgs.br. Acesso em: 26/12/2022.
    • Barreiro, Eliezer J.; Fraga, Carlos Alberto Manssour. Química Medicinal: As bases moleculares da ação dos fármacos. Artmed Editora, 2014.
    • Katzung, Bertram G.; Vanderah, Todd W. Farmacologia básica e clínica. Artmed Editora, 2022.